34 Il libro bianco sulle bronchiectasie Un altro aspetto significativo è che un metabolita del sistema QS di P. aeruginosa può indurre la morte delle cellule immunitarie dell’ospite attraverso la dissoluzione del dominio lipidico sulla superficie cellulare, rivelando un meccanismo non comune di comunicazione patogeno-ospite e fornendo nuove idee per il trattamento di P. aeruginosa. Resistenza agli antibiotici e ipermutazione La resistenza agli antibiotici di P. aeruginosa si sviluppa attraverso tre meccanismi principali. La resistenza intrinseca si basa sulla produzione di beta-lattamasi, sulla ridotta permeabilità di membrana e sulla presenza di pompe di efflusso. La resistenza acquisita deriva dall’acquisizione di elementi genetici esogeni, da mutazioni specifiche e dalla modificazione dei bersagli degli antibiotici. Infine, la resistenza adattativa comporta modifiche nella regolazione genica, adattamenti metabolici e risposte allo stress ambientale. L’ampio repertorio genetico di P. aeruginosa determina la versatilità di questo organismo. L’ipermutazione è un fattore chiave per la resistenza antimicrobica di P. aeruginosa nelle infezioni croniche. Ceppi ipermutabili (con un tasso di mutazione spontanea aumentato fino a 1000 volte) sono stati riscontrati in una percentuale piuttosto elevata. Poiché sono state osservate associazioni dirette tra ceppi ipermutabili e tassi complessivi di resistenza ai farmaci, non vi sono dubbi sul ruolo chiave che l’ipermutazione svolge nella resistenza ai farmaci. Coevoluzione di virulenza e resistenza Un aspetto particolarmente importante è l’interazione tra virulenza e resistenza ai farmaci. Contrariamente alla teoria classica che la resistenza agli antibiotici sia associata a un costo di fitness e a una ridotta virulenza, una serie di studi recenti ha riscontrato una maggiore virulenza nei ceppi di P. aeruginosa resistenti agli antibiotici, compresi quelli resistenti ai carbapenemi e all’aztreonam, con conseguente migliore sopravvivenza di questo organismo per il fenomeno della coselezione o coevoluzione della virulenza e della resistenza ai farmaci. Un esempio tipico è rappresentato dal gene exoU, il principale fattore di virulenza secreto dal sistema di secrezione di tipo III (T3SS) di P. aeruginosa, e la resistenza ai fluorochinoloni. Molti studi hanno rivelato la possibilità di una coevoluzione dell’exoU e della resistenza ai fluorochinoloni, sulla base del risultato costante che isolati con il genotipo exoU più virulento avevano una maggiore probabilità di essere resistenti ai fluorochinoloni rispetto a exoS. I tratti combinati di genotipo exoU e resistenza ai fluorochinoloni sono risultati significativamente associati con lo sviluppo di polmonite. Per quanto riguarda le bronchiectasie, la presenza del gene exoU rappresenta un fattore di rischio effettivo per la prognosi nelle bronchiectasie. La formazione del biofilm rappresenta una strategia di protezione fondamentale, creando una barriera fisica contro gli antibiotici e il sistema immunitario dell’ospite, oltre a fornire un ambiente favorevole per lo scambio genetico e la sopravvivenza in condizioni sfavorevoli. P. aeruginosa ha sviluppato anche sofisticate strategie di interazione con l’ospite, essendo in grado di utilizzarne efficacemente i nutrienti, stabilire complesse interazioni proteina-proteina con le cellule, alterare la risposta immunitaria e mantenere un’infezione cronica persistente. CAPITOLO 4
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