33 Il libro bianco sulle bronchiectasie La virulenza di P. aeruginosa è correlata a un insieme di fattori sia cellulari che extracellulari. I primi comprendono strutture come pili e fimbrie, essenziali per l’adesione iniziale all’ospite, una capsula di polisaccaride (glicocalice) e diversi sistemi di secrezione. A questi si aggiungono numerosi fattori extracellulari come proteasi alcaline, elastasi, fosfolipasi C ed esotossina A, oltre ad altri enzimi che degradano attivamente i tessuti dell’ospite, promuovendo l’invasione batterica e il danno tissutale. Evoluzione nell’infezione cronica Nell’instaurazione dell’infezione cronica, un passaggio fondamentale è rappresentato dalla transizione dal fenotipo non-mucoide a quello mucoide. Il fenotipo acuto, o non-mucoide, è caratterizzato da sistemi di secrezione di tipo III, elevata motilità e produzione di tossine acute. Nell’infezione cronica, P. aeruginosa subisce un processo evolutivo che comprende la riduzione della produzione di fattori di virulenza, la perdita di motilità, la transizione verso uno stile di vita associato al biofilm e l’evoluzione verso un alto livello di resistenza agli antibiotici. La transizione verso il fenotipo cronico mucoide comporta profonde modificazioni, tra cui l’iperproduzione di alginato, la formazione di biofilm protettivo, l’alterazione delle vie metaboliche e modifiche nel sistema di Quorum Sensing. Questo cambiamento si accompagna anche all’attivazione di sistemi di secrezione di tipo IV e a una significativa riduzione della motilità batterica. Dopo l’adattamento, vengono ridotti i ligandi dell’inflammasoma e della motilità. Studi hanno dimostrato che gli isolati di P. aeruginosa provenienti da pazienti con infezioni croniche non riescono ad indurre l’attivazione dell’inflammasoma, con conseguente evasione dai meccanismi di risposta immunitaria dell’organismo. Questa alterazione della motilità risulta essere un fattore predittivo di esacerbazione polmonare. Sistema di Quorum Sensing e meccanismi avanzati Il Quorum Sensing rappresenta un sofisticato sistema di comunicazione batterica che regola l’espressione genica in base alla densità cellulare. P. aeruginosa possiede sistemi che funzionano come reti per regolare molti aspetti delle sue caratteristiche, tra cui i fattori di virulenza, la formazione di biofilm e la resistenza ai farmaci. Attraverso molecole di segnale diffusibili, questo sistema controlla la produzione di fattori di virulenza e coordina la formazione del biofilm. Si tratta di un meccanismo essenziale per l’adattamento del patogeno all’ambiente dell’ospite e per la sua persistenza. Il sistema QS di P. aeruginosa è costituito da alcuni circuiti che regolano l’espressione di centinaia di geni, molti dei quali codificano per fattori di virulenza. Una scoperta rilevante è che il QS di P. aeruginosa è in grado di attivare l’espressione del gene cas, aumentando la funzione del sistema CRISPR-Cas, un sistema immunitario adattativo procariotico che fornisce protezione contro i batteriofagi e altri parassiti. Per questo motivo è stato ipotizzato che gli inibitori del quorum-sensing possano essere utilizzati per sopprimere il sistema immunitario adattativo di CRISPR-Cas e migliorare le applicazioni terapeutiche, comprese le terapie con i fagi. CAPITOLO 4
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